Giảm kích thước hạt trong dược phẩm: Cơ chế, nhà máy và kiểm soát PSD

Việc giảm kích thước hạt trong dược phẩm không chỉ đơn giản là “làm cho bột mịn hơn”. Đó là một hoạt động đơn vị - nghiền nhỏ - mà đầu ra của nó, sự phân bố kích thước hạt (PSD), thiết lập tốc độ hòa tan, độ đồng đều của hỗn hợp, dòng bột và, đối với nhiều phân tử, khả dụng sinh học qua đường miệng. Câu trả lời thực tế cho hầu hết các nhóm xây dựng và xử lý rất đơn giản: trước tiên hãy xác định PSD mục tiêu từ các yêu cầu sản xuất và dược phẩm sinh học, sau đó chọn cơ chế nghiền nhỏ và điểm cắt phân loại có thể phân phối PSD đó lặp lại. Máy nghiền phản lực năng lượng chất lỏng có thể đạt d50 gần 1 đến 5 micron, máy nghiền búa thường đạt từ 50 đến 200 micron và cả hai đều có thể là câu trả lời chính xác cho các sản phẩm khác nhau. Lựa chọn cơ chế theo thói quen hơn là theo hành vi vật chất là nơi bắt đầu hầu hết các vấn đề về quy mô.

Việc giảm kích thước hạt thực sự thay đổi những gì trong một sản phẩm thuốc

Diện tích bề mặt riêng tỷ lệ nghịch với đường kính hạt. Việc cắt giảm kích thước hạt trung bình từ 200 micron xuống còn 20 micron sẽ nhân bề mặt có sẵn để hòa tan lên khoảng 10; giảm xuống còn 2 micron sẽ nhân nó với khoảng một trăm. Hầu hết mọi hiệu ứng xuôi dòng của quá trình nghiền nát đều xuất phát từ thực tế hình học duy nhất đó.

Mối quan hệ Noyes-Whitney làm cho hệ quả trở nên rõ ràng: tốc độ hòa tan tỷ lệ thuận với diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhân với gradient nồng độ trên lớp biên. Đối với phân tử BCS Loại II hoặc Loại IV, đó thường là sự khác biệt giữa sản phẩm có giới hạn hấp thụ và sản phẩm có khả năng thương mại. Việc di chuyển d50 từ 100 micron đến 5 micron có thể biến cấu hình hòa tan chậm, không đầy đủ thành cấu hình cơ bản hoàn thành trong vòng 30 phút.

Kích thước hạt cũng thúc đẩy một số thuộc tính chất lượng quan trọng khác:

• Tính đồng nhất của hàm lượng và hỗn hợp - việc giảm một nửa đường kính hạt sẽ làm tăng gần gấp đôi số lượng hạt trong một đơn vị liều lượng, giúp thu hẹp độ lệch chuẩn tương đối của hỗn hợp liều thấp.
• Khả năng chảy - bột mịn hơn có độ kết dính cao hơn, do đó góc nghỉ và chỉ số nén Carr đều xấu đi; thường cần tạo hạt hoặc tá dược mang thô hơn.
• Độ nén - các nghiên cứu nén trực tiếp được công bố cho thấy độ xốp và độ bền kéo của viên thuốc tăng lên khi kích thước hạt giảm, làm thay đổi cửa sổ lực nén có thể sử dụng.
• Tính ổn định về mặt vật lý và hóa học - quá trình micron hóa tạo ra các vùng vô định hình và các bề mặt tươi, năng lượng cao có thể kết tinh lại, hydrat hóa hoặc kết tụ trong quá trình bảo quản.

Cơ chế giao tiếp và nơi mỗi người phù hợp

Các cơ chế khác nhau về ứng suất mà chúng tác dụng và ứng suất xác định cả độ mịn có thể đạt được cũng như mức độ hư hại gây ra cho mạng tinh thể. Bảng dưới đây tóm tắt tác dụng của từng cơ chế trong môi trường dược phẩm.

Thiết bị nghiền được sử dụng ở quy mô dược phẩm

Lựa chọn thiết bị theo cơ chế. Trong thực tế, ba họ này bao trùm hầu hết công việc giảm kích thước hạt trên các hoạt chất dược phẩm và tá dược.

Phay năng lượng chất lỏng (máy bay phản lực)

Máy nghiền phản lực nghiền bằng va chạm giữa các hạt bên trong dòng khí tốc độ cao, không có môi trường cơ học và không có màn chắn. Bởi vì năng lượng nghiền đến từ sự giãn nở của khí nên quá trình này phần lớn là tự làm mát, phù hợp với các API nhạy cảm với nhiệt. Máy nghiền phản lực tầng sôi kết hợp quá trình nghiền và phân loại bên trong trong một thân duy nhất, cho giá trị d50 khoảng 1 đến 5 micron với kích thước tối đa được kiểm soát, trong khi máy nghiền phản lực xoắn ốc đơn giản hơn và rẻ hơn nhưng cho phép phạm vi rộng hơn. Tiêu thụ khí vừa là chi phí vận hành chính vừa là biến số tăng quy mô chính.

Máy nghiền phản lực tầng sôi để nghiền siêu mịn khô Cung cấp khả năng mài ở nhiệt độ thấp, không cần vật liệu với D50 có thể điều chỉnh từ 1 đến 45 μm, phù hợp với các vật liệu cứng, có độ tinh khiết cao và nhạy cảm với nhiệt. Xem sản phẩm →

Máy nghiền tác động và tiêu hao cơ học

Máy nghiền búa và máy nghiền đĩa chốt là những thiết bị phù hợp để giảm từ thô đến trung bình, thường là 50 đến 200 micron, và sàng của chúng thiết lập kích thước cơ học cao nhất. Máy nghiền rung và máy nghiền phương tiện khuấy sử dụng tiêu hao để đạt được kích thước mịn hơn với sự phân bố hẹp hơn. Bài viết của chúng tôi về nguyên lý làm việc của máy nghiền rung giải thích cách hình học buồng, điện tích và biên độ của môi trường tương tác với nhau để xác định cả độ mịn và thông lượng.

Phay ướt và đa phương tiện

Khi mục tiêu giảm xuống dưới vài micron, quá trình nghiền hạt ướt trở nên hấp dẫn: chất mang chất lỏng ngăn chặn bụi, tĩnh điện và tái kết tụ, đồng thời máy nghiền hạt thường xuyên đạt 0,1 đến 1 micron. Sự đánh đổi là bước sấy khô ở cuối và độ hao mòn của vật liệu, phải được định lượng theo giới hạn tạp chất nguyên tố trước khi quy trình được cố định.

Phân loại là thứ sửa chữa PSD

Một cối xay chỉ làm vỡ các hạt; một bộ phân loại quyết định cái nào rời đi. Trong hệ thống mạch kín, máy nghiền và máy phân loại không khí có kích thước giống nhau: vật liệu thô bị loại bỏ và quay trở lại khu vực nghiền, trong khi vật liệu mịn được báo cáo cho bộ lọc sản phẩm. Điểm cắt, thường được biểu thị bằng d50 hoặc d97, được đặt theo tốc độ rôto, luồng không khí và hình dạng bên trong.

Máy phân loại không khí để tách bột khô cỡ micron Cung cấp khả năng điều khiển rôto có tần số thay đổi và phân loại D50 1–45 μm, lắp các hệ thống mạch kín với máy nghiền bi, rung hoặc Raymond. Xem sản phẩm →

Hai số phải được chỉ định, không phải một. Kích thước trên cùng kiểm soát phần đuôi hòa tan và cảm giác trong miệng của dạng bào chế cuối cùng; phần hạt mịn kiểm soát dòng chảy, độ bụi và tính đồng nhất của hàm lượng. Một đường cắt sắc nét - một tỷ lệ hẹp giữa d90 và d10 - là điểm phân biệt giữa dây chuyền micron hóa ổn định với dây chuyền cần làm lại liên tục.

Các biến quy trình và những cạm bẫy thường gặp

Hầu hết các lỗi PSD đều bắt nguồn từ một danh sách ngắn các biến. Kiểm soát chúng và quy trình sẽ có thể tái sản xuất được từ đợt này sang đợt khác.

• Tốc độ nạp và thời gian lưu trú: cho ăn quá nhiều vào máy nghiền phản lực sẽ làm thay đổi chất thô PSD và, trên một số API, làm tăng hàm lượng vô định hình.
• Kích thước hạt thức ăn: máy nghiền hoạt động tốt nhất trong khoảng thời gian cấp liệu xác định, do đó, bước nghiền trước có thể thay đổi sẽ tạo ra PSD cuối cùng có thể thay đổi.
• Nhiệt độ và độ ẩm: sự tích tụ nhiệt có thể làm tan chảy, khử nước hoặc kết tinh lại API, trong khi không khí ẩm sẽ kết tụ các loại bột hút ẩm.
• Điện tích tĩnh: bột micronized có thể mang điện tích cao, gây bám dính thành, làm mờ bộ lọc và tổn thất năng suất thường đạt tới 5 đến 15 phần trăm của một mẻ.
• Ô nhiễm: vật liệu, lớp lót và màn hình bị mòn tạo ra các kim loại phải nằm trong giới hạn tạp chất nguyên tố.
• Phương pháp đo: nhiễu xạ laser, phân tích sàng và kính hiển vi trả về các số khác nhau nên thông số kỹ thuật phải đặt tên cho phương pháp và điều kiện phân tán.

Cách chỉ định hệ thống giảm kích thước hạt

Một đặc tả được xây dựng theo thứ tự này sẽ tránh được việc làm lại tốn kém sau này trong quá trình phát triển:

1. Xác định PSD mục tiêu từ phương pháp hòa tan và đánh giá sinh khả dụng, không phải từ sản phẩm tham chiếu.
2. Đặc trưng cho API: độ giòn, điểm nóng chảy, xu hướng vô định hình, độ hút ẩm và chỉ số mài mòn.
3. Chọn cơ chế, sau đó là loại thiết bị - máy bay phản lực khô, phương tiện cơ học khô hoặc phương tiện ướt.
4. Định cỡ bộ phân loại cho kích thước lớn nhất được yêu cầu và xác nhận phần hạt mịn có thể chấp nhận được để xử lý tiếp theo.
5. Chạy khối thiết kế thí nghiệm về tốc độ tiến dao, áp suất nghiền hoặc tốc độ rôto và tốc độ phân loại.
6. Đạt tiêu chuẩn phương pháp PSD và khóa quy trình lấy mẫu trước lô kỹ thuật đầu tiên.

Dây chuyền sản xuất máy nghiền bi và máy phân loại bột siêu mịn Hỗ trợ quá trình nghiền mạch kín có thể tùy chỉnh 11–50 t/h với khả năng điều khiển có thể lập trình, nhiều bộ phân loại và các vật liệu như canxi cacbonat, xỉ, barit và cao lanh. Xem sản phẩm →

Trong trường hợp sản phẩm yêu cầu nghiền mạch kín khối lượng lớn thay vì phay phản lực một lượt, cấu hình máy nghiền và bộ phân loại phù hợp sẽ giữ tải tuần hoàn ổn định và giữ cho đường cong mục tiêu có thể lặp lại ở quy mô sản xuất.

Nơi trải nghiệm xử lý bột được đền đáp

Công ty TNHH Công nghệ Năng lượng & Môi trường Giang Tô JND đã chế tạo thiết bị xử lý bột và môi trường từ cơ sở ở Diêm Thành, Giang Tô từ năm 2002. Phạm vi hoạt động của chúng tôi bao gồm nghiền, nghiền, phân loại không khí, chuẩn bị bột siêu mịn, sấy khô, loại bỏ bụi và xử lý khí thải - cùng một đơn vị hoạt động đảm nhận việc giảm kích thước hạt dược phẩm, được thiết kế ở quy mô công nghiệp. Công việc phát triển được hỗ trợ bởi trung tâm nghiên cứu công nghệ cấp tỉnh, sự hợp tác lâu dài với các trường đại học bao gồm Đại học Đông Nam và Đại học Tongji cũng như các hệ thống quản lý được chứng nhận ISO 9001, ISO 14001 và OHSAS 18001.

Nếu bạn đang chỉ định đường phay và phân loại hoặc khắc phục sự cố PSD không giữ được, các kỹ sư của chúng tôi có thể cùng bạn xem xét dữ liệu vật liệu và đường cong mục tiêu - gửi cho chúng tôi dữ liệu tài liệu của bạn và PSD mục tiêu và chúng tôi sẽ quay lại với một cấu hình thực tế.